儿童过敏源检测，食物过敏与食物不耐受的区别
食物不良反应(adverse reaction to food，ARF)是指由食物成分或食品添加剂引起的一切不良反应，分为毒性反应和非毒性反应两类。毒性反应是指可能来源于细菌、植物或真菌的毒素以及其他有毒物质如生物碱污染食品产生的不良反应。非毒性反应与个体的遗传易感性有关，包括食物过敏(food allergy, FA)和食物不耐受(food intolerance, FI)[1]。食物过敏反应分为IgE介导的食物过敏与非IgE介导的食物过敏，非IgE介导的食物过敏包括其他免疫球蛋白(如IgG)、免疫复合物或免疫细胞介导的免疫反应；而食物不耐受的发病机制不涉及免疫系统，是诸多因素造成机体消化食物缺陷引起的反应，包括酶异常型、药理异常型及未确定型。导致食物不耐受的原因有结构性和功能性之分。功能性原因引起的食物不耐受通常是由功能紊乱引起的(如小肠乳糖酶缺乏症)，最初不伴胃肠道的解剖及形态学异常；结构性原因引起的食物不耐受是由胃肠道解剖和形态学异常导致的结构性改变引起的疾病，例如小肠憩室导致小肠细菌过度生长，反过来又导致餐后腹胀和腹泻。一般认为结构性病因疾病包括原发性胃肠道疾病(如贲门失弛缓症)，而功能性疾病的特点是形态正常，只是功能出现障碍(如乳糖酶缺乏症)。
研究表明，食物过敏的患病率被主观过高估计，调查显示，四分之一的人自称患有食物过敏，而成人食物过敏的实际患病率为2%～5%，儿童食物过敏的患病率较高，为5%～10%。非免疫介导的反应占所有食物不良反应的15%～20%[2,3]。由于食物不耐受临床上越来越多，因此，患者和医生都面临二者的鉴别诊断的问题。
一、食物不耐受
由于功能和结构异常，食物不耐受(包括假性过敏反应和药理作用反应)的患病率比免疫介导的过敏和食物不耐受更高。引起假性过敏反应和药理作用反应的物质包括：水杨酸盐和生物胺(如组胺，酪胺，5-羟色胺等)；亚硫酸盐(酒和药物中存在)；谷氨酸钠(味精)；着色剂和防腐剂(如柠檬黄，苯甲酸酯，山梨酸盐等)；甜味剂(糖精)。食物不耐受的鉴别诊断范围还包括慢性感染(如贾第虫病)，神经内分泌肿瘤(如类癌)和能够引起类似不耐受症状的心身反应性疾病[4,5,6]。
如果不确定是什么原因导致了患者的症状，首先应该考虑与非免疫介导的食物过敏进行鉴别诊断，并且应该在免疫学检测之前完成，从而判断是否为全身或局部的食物过敏反应，因为碳水化合物吸收不良，组胺不耐受或感染常常与过敏性疾病或食物过敏同时出现。然后通过血清学分析、病理、成像诊断技术，内镜检查和组织学检查排除其他潜在的疾病，如慢性肠道炎症性疾病、乳糜泻、淋巴瘤、肥大细胞增多症或肿瘤等[4,6,7]。
短暂或慢性反应(由于持续的触发因素存在导致长期的症状如腹部症状、自主神经性症状或全身症状)通常不直接推论为过敏、不耐受、感染、中毒，而需要确切的病史以及必要的针对性诊断措施。根据患者的病史，要对食物不耐受是功能性还是结构性原因做出判断，然后，按基本诊断程序进行诊断[6,7,8]。影像学诊断、内镜检查、组织学和粪便检查有助于结构性病因导致的不同类型的食物不耐受的诊断，如胆结石、反流性食管炎或胰腺功能不全患者引起的脂肪不耐受。实验室检查如嗜酸性粒细胞增多的检测，抗炎活性亢进或IgA抗体缺乏及自身抗体的检测(转谷氨酰胺酶，抗肠上皮细胞抗体等)可以提供依据以诊断慢性肠道炎症性疾病或感染。目前诊断的主要问题是只采用血清学或仪器检查排除结构性异常导致的疾病，而功能性异常导致的疾病的阳性检测往往不足。
食物不耐受伴随着各种潜在和并发的疾病发展，例如一些慢性炎症性肠疾病患者，由于乳糖酶缺乏，摄入牛奶后出现腹胀、腹泻[6,9,10]。这些食物不耐受应尽早明确诊断，因为其可加重疾病过程，使饮食管理变得复杂，严重影响患者的生命质量。临床上常见的食物不耐受包括以下4种：
1．碳水化合物吸收不良：
有些疾病如乳糖酶缺乏(乳糖不耐受)明显影响碳水化合物的吸收，有些疾病影响单糖和双糖的运输。在欧洲人群中，单糖(乳糖、果糖、山梨糖醇)的消化吸收障碍是最常见的食物不耐受。碳水化合物不能在小肠被吸收的患者都有乳糖酶缺乏或转运缺陷，因此碳水化合物到达大肠是以渗透活性形式存在的，在此被细菌分解为短链脂肪酸、甲烷、二氧化碳、氢气引起腹胀、腹痛、腹泻、胀气[9,11]。由于许多食物都含有碳水化合物，表现为果糖、山梨糖醇和乳糖吸收不良的许多临床表现，目前没有办法识别具体的诱导食物。
2．小肠细菌过度生长：
如果果糖、乳糖、山梨醇和可能的乳果糖氢呼气试验阳性，应考虑小肠细菌过度生长引起的食物不耐受。糖吸收不良往往会导致腹胀、腹泻、胀气和腹痛，各种食物之间无特异性。手术后、肠蠕动紊乱、糖尿病、服用免疫抑制剂或质子泵抑制剂的患者尤其容易受到影响，应进行葡萄糖氢呼气试验排除小肠细菌过度生长。
3．组胺不耐受：
外源性组胺(来自组胺丰富的食物)的代谢障碍引起组胺耐受不良。负责组胺胞外生物转化的二氨基氧化酶(DAO)缺乏是最常见原因，负责细胞内组胺降解的组胺-N-甲基转移酶(HNMT)也参与代谢。约1%的德国人口受组胺耐受不良影响，80%是中年妇女[12,13]。组胺不耐受的症状差异较大，几乎影响所有的器官，包括典型的皮肤症状(红斑、瘙痒、潮红、荨麻疹)，胃肠道症状(胃肠胀气、绞痛、腹泻)，呼吸道症状(鼻塞、流涕、哮喘发作)，心脏并发症(低血压、高血压和心律失常)，头痛或痛经[13,14]。组胺轻微升高的早期引起血管舒张，胃液及胃黏液分泌增加，平滑肌收缩；进一步增加导致心动过速，心律失常及典型的皮肤反应；组胺水平迅速升高也有可能是低血压、支气管痉挛、休克或心脏骤停的原因。组胺水平略有增加时已经有胃酸分泌和平滑肌收缩，这可以解释为什么食物不耐受和过敏的很多人都有非特异性的腹部症状，如消化不良、腹胀和或疼痛。
4．水杨酸盐不耐受：
在欧洲，水杨酸不耐受的发病率为2.5%[8]。水杨酸不耐受的典型症状是呼吸道症状(鼻塞、流涕，鼻窦炎，鼻息肉，支气管哮喘)，但也可能出现胃肠道症状如腹胀、腹泻，很少出现狭窄和溃疡性结肠炎[3,15]。水杨酸不耐受的发病机制是水杨酸盐和其他非甾体类止痛药抑制了环氧化酶-1的作用，但也有通过食物中含有的水杨酸盐和一些酸(如苯甲酸或着色剂)导致前列腺素的合成减少。在不耐受个体，这导致白三烯代谢活化，白三烯B4(LTB-4)和/或LTC4-E4形成增加。通过5-乙酰水杨酸和花生四烯酸孵化的血细胞检测或鼻、支气管、口服激发试验可以检测这种情况。推荐的治疗措施是戒断诱导物质，如果仅饮食治疗效果不好，可以尝试采用白三烯受体拮抗剂治疗或用阿司匹林治疗[3]。
二、食物过敏
食物过敏的相关临床症状复杂多样，诊断评估时应该包括更为常见的食物不耐受和其他疾病。食物过敏的诊断不仅集中在识别一个特定的触发因素，还应包括可能的鉴别诊断，因此要尝试从其他慢性疾病中辨别患者是否存在过敏。
1．食物过敏诊断的一般原则：
食物过敏的诊断应考虑各种诊断检测的敏感性和特异性，需按照Coombs和Gell Ⅰ-Ⅳ型变态反应的分类、全身或局部症状、症状发作类型、肠内外临床表现、疾病分类检查、过敏原和相关医学学科综合确定。过敏原激发实验诱导的反应被认为是金标准[7,12,15,16,17]。IgE介导的食物过敏在儿童和成人的表现、过敏原和受累器官不同[15,16,17,18]，且IgE介导的食物过敏有明确的指南[7,18]。相比IgE介导的食物过敏血清学阳性，非IgE介导的反应和症状不典型，慢性疾病的表现更加广泛，在进行激发试验前需逐步完成诊断程序。
2．食物过敏的诊断步骤：
特异性变态反应性疾病的常规诊断步骤是采集饮食史，完成营养日记，进行食品提取物、环境抗原、霉菌、香料等过敏原的皮肤试验(如点刺试验)，可疑过敏原总IgE和特异性IgE抗体血清检测，以明确特定过敏原IgE致敏的证据。如果临床上观察到明确的餐后反应与皮肤试验以及抗原特异性IgE致敏结果一致，就可以准确的定义和识别IgE介导的过敏性疾病[18,19,20]。肠道摄入单价或多价致敏的过敏原后，立即出现的肠内外典型的症状以及口服激发试验阳性可证实IgE介导的过敏性疾病。
如果单价和多价IgE致敏都存在，患者的症状不典型或致敏的症状表现矛盾，这种情况下，盲法口服激发试验是诊断的金标准，鉴别诊断应考虑非免疫介导的反应，口服激发试验应放在最后。除上述IgE介导的食物过敏的诊断方法，搜寻非IgE介导的食物过敏的特征，提出存在过敏性反应的怀疑是合理的。重要的鉴别诊断及常规诊断指标(皮肤试验，抗原特异性IgE)不支持时，应考虑局部IgE介导的过敏、非IgE介导的变态反应或不耐受[11,21]。非IgE介导的Ⅱ-Ⅳ型过敏反应的诊断手段比全身急性反应少，包括[21,22]：① 24～48 h后皮肤试验阳性；②C3和C4补体因子的测定(用于Ⅱ型的消耗性疾病)；③免疫复合物的检测(IgG、IgA、IgM和IgE抗体，用于Ⅲ型)；④细胞因子分析检测(α-肿瘤坏死因子，干扰素，用于Ⅳ型)。
检测胃肠道过敏性疾病或甲基组胺增加12 h尿液中介物的方法可作为重要的补充诊断手段。过敏原的识别可以通过有针对性的胃肠道过敏测试实现；虽然尿液甲基组胺分泌的测试非常简单，对食物过敏也不具有特异性，但它提供的对组胺相关症状的客观证据非常有用[4]。甲基组胺试验表明，食物过敏和胃肠道受累患者摄入天然食物比摄入低过敏性饮食甲基组胺排出增多。在甲基组胺排泄升高的情况下，如果临床表现不能用IgE和/或非IgE的常规诊断明确，可以考虑口服激发试验或更广泛的医疗诊断方法，如内镜检查。对内镜检查的病检标本进行免疫组化分析可明确是否存在、哪个部位存在肠嗜酸性粒细胞增多或肥大细胞数量增加；内窥镜灌洗液中IgE和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)同时存在是确诊过敏性肠疾病的一个很好的预测参数[21]，可用于诊断IgE抗体源于哪种食物。非IgE介导的过敏反应患者(Ⅱ-Ⅳ型)灌洗液中通常没有肠IgE。应综合分析病史、皮肤试验、血清学IgE分析和细胞因子水平的结果，推论符合假设的变态反应类型的过敏原范围，评估它们在激发试验中的临床意义。
三、应行鉴别诊断的其他疾病
如果发现与食物反应相关的非特异性证据，应排除与不耐受或过敏症状类似的其他疾病，如慢性炎症性肠道疾病，慢性胰腺炎，肠易激综合征，嗜酸细胞性胃肠炎，全身性肥大细胞增多症，腹腔疾病和微结肠炎。
1．感染：
最常见的慢性感染有贾第虫病、慢性沙门菌病、酵母菌感染，也有寄生虫如变形虫、蛔虫、蛲虫和类圆线虫病感染。泌尿生殖道感染和/或细菌过度生长使感染加重时，感染引发的免疫反应(皮肤反应、嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白升高、腹泻)易被怀疑是由食物不耐受导致的。
2．肥大细胞增多症：
全身性肥大细胞增多症的症状不仅包括皮肤表现，60%～80%的患者还有胃肠道症状如恶心、腹痛、腹泻、烧心、溃疡病、消化道出血和吸收不良，症状的严重程度可以从轻微的恶心和疼痛到急性胃溃疡和出血。表现为这些症状类似的疾病有可能是组胺耐受不良或食物过敏。触发介质释放的病原因素来自骨髓、胃肠道或皮肤中激增的幼稚肥大细胞，各种生理、药理和/或心理刺激可以导致其自发释放。全身性肥大细胞增多症的发病机制主要是跨膜c-kit受体酪氨酸激酶的突变，导致肥大细胞增殖和成熟，由于突变的c-kit受体可以永久激活，从而增加肥大细胞的增殖和促进肥大细胞介质释放。症状评分、血清类胰蛋白酶和尿中甲基组胺排泄量测定是核心的诊断指标。组织标本(皮肤、胃肠道)的组织学分析可以明确诊断，骨髓穿刺活检可以诊断肥大细胞浸润。
治疗措施包括：避免已知的触发因素；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠、糖皮质激素、环孢霉素)；降低肥大细胞生长的药物(克拉屈滨、干扰素)；抗介质分泌的药物(H1和H2组胺、白三烯受体拮抗剂)；酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)作为进一步的选择也是可行的。
3．嗜酸细胞性食管胃肠炎：
嗜酸细胞性食管胃肠炎的特征是食管、胃、肠黏膜嗜酸性粒细胞浸润。典型的症状包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻。40%～65%的患者在白细胞分类计数时发现嗜酸粒细胞增多，应排除慢性炎症性肠疾病、寄生虫感染和肿瘤。此外，40%～50%的患者IgE升高或存在特异性IgE，是作为诊断食物过敏的证据。为明确诊断，应进行胃镜和肠镜标本活检。戒酒、采用低变应原的流质饮食和药物治疗(抗组胺药、布地奈德、色甘酸和甲泼尼龙)，预后良好。
4．植物神经系统、心理和躯体功能紊乱：
除与其他特殊系统疾病的鉴别诊断，食物相关症状还应及时考虑心理、植物神经系统或躯体部分因素(例如饮食紊乱)。食物过敏、不耐受反应与心理症状之间的关系研究虽然很少，却研究结果表明它们之间存在直接和间接的相互作用。例如，精神神经免疫学测试已经表明，肾上腺素的释放作为一种应激反应，通过去甲肾上腺素能神经纤维刺激释放信使物质如组胺刺激肥大细胞；另一方面，食物不耐受本身也是一种心理应激，可影响患者生命质量，诱发或加重抑郁症和焦虑症。